• 050-4088168
  • 03-3034478
  • contact@refaelcare.com

תת פוריות

היבטים קליניים לאחר הזרעה תוך רחמית 

גירש אליעזר, מלצר סמיון, סער-ריס בוג’נה, ליברטי גד, רבינזון יעקב, פרידלר  שבח
היחידה לפוריות ולהפריה חוץ גופית, החטיבה למיילדות וגניקולוגיה, מרכז רפואי אוניברסיטאי ע”ש ברזילי, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע.

תקציר: הזרעה תוך רחמית הינה טיפול נפוץ מאד לזוגות הסובלים מתת-פוריות. יחד עם זאת קיימות גישות שונות להוראות הרפואיות לביצועה. הגורמים המשפיעים על סיכויי ההצלחה כוללים מדדים של האישה, כמו גיל ותפקוד שחלתי, וכן מדדים של בן הזוג, כמו איכות הזרע שלו.
פרטי הביצוע הכוללים את שיטת ההכנה של הזרע להזרעה, המועד האופטימלי לביצועה, מספר ההזרעות באותו חודש, מספר מחזורי הטיפול המומלץ וערכי הסף המדויקים הנדרשים להשגת הריון אינם אחידים בספרות. המסקנות של סקירת הספרות בנושא מעידות כי עדיין דרושות עבודות, הכוללות מספר מקרים רב יותר, שיבוצעו לפי כללי הרפואה מבוססת הוכחות העכשווית כדי לאפשר מתן המלצות מדויקות המבוססות דיין לביצוע טיפול זה.

 

הקדמה

לאחר קביעת האבחנה של תת-פוריות אחד הטיפולים הראשונים הנפוצים הינו הזרעה תוך רחמית (הת”ר או IUI-Intra Uterine Insemination). האבחנה לסיבת תת-הפוריות נשענת על בירור שעוברים שני בני הזוג. אצל האישה בירור זה כולל קביעת מחזור ביוצי ושלילת הפרעות אנדוקריניות מחד, ובירור לגבי המצב של הרחם והחצוצרות  מאידך. אצל בן הזוג הבירור מכוון לקביעת מצב הזרע. ההוראות המקובלות ל- הת”ר כוללות תת פוריות על רקע בלתי מוסבר [1], גורם זכרי עם איכות זרע ירודה במידה קלה או בינונית [2-3], הפרעות ביוץ [4], אנדומטריוזיס קל ובעיות פסיכוסקסואליות. אין הסכמה בין לאומית לגבי התוויות אלה ולגבי התועלת בטיפול זה [5-7]. למעשה גם בכל ההתוויות ניתן לשלב גירוי שחלתי מבוקר יחד עם ההזרעה התוך רחמית במטרה לשפר את הסיכוי למפגש בין זרע לביצית בחצוצרה ולשפר את הדיוק של התיזמון  במפגש בין תאי הרביה הללו. שיעור ההריונות בהזרעה תוך רחמית עם גירוי שחלתי מבוקר אינו שונה [8] או גבוה יותר [9-10] בהשואה למחזור טבעי.

מחזור טיפולי של הת”ר הינו זול משמעותית בהשוואה עם הפרייה חוץ גופית ובעל יעילות מוכחת במקרים המתאימים תוך 3-4 נסיונות [11]. הסיכונים מועטים יחסית במידה ונמנעים מהריונות מרובי עוברים והעברת וירוסים או חיידקים בנוזל הכנה של הזרע. בעבודה שפורסמה לאחרונה [10] דווח על השגת שיעור הריונות קליניים של  %14.8 ושיעור לידות חי של %10.8 ב-2019 מחזורי טיפול של הת”ר ל-851 זוגות. לפי דווח נוסף של האיגוד האירופאי לרבית האדם, שיעור ההריונות הקליניים המושג לאחר הת”ר עם זרע טרי הינו 12.4% [12].

הת”ר, הינה פעולה פשוטה אשר אינה כרוכה בכאבים ומתבצעת במרפאה. את התמיסה המכילה תאי זרע בתנועה ובריכוז גבוה [13-14] מחדירים דרך צוואר הרחם, בעזרת קטטר להזרעה, ישירות לחלל הרחם. תאי הזרע בעלי כושר התנועה מגיעים לחצוצרה תוך שניות ספורות. בשיטה זו אין לנו מידע אודות יעילות המפגש בין הזרע לביצית, האם התרחשה הפריה ומה גורל העובר שהתפתח, אלא רק אם הושג הריון.

מספר גורמים יכולים להשפיע על הסיכוי להשיג הריון לאחר ביצוע הזרעה תוך רחמית.

גיל האישה

הסיכוי להשגת הריון ולידה תלוי משמעותית בגיל האשה. לפי דווח אירופאי עדכני  שיעור לידות החי בעיקבות הזרעה תוך רחמית הינו 10.5% בנשים עד גיל 40, ומעל גיל זה שיעור זה יורד ל-5.5%  [12]. לאור שיעור ההצלחה הנמוך בנשים מעל גיל 40, יש המצדדים בהמנעות מביצוע הזרעה תוך רחמית ולהציע הפריה חוץ גופית כטיפול הראשוני [10].

התגובה לגירוי השחלתי

במהלך הגירוי השחלתי, מנותרת תגובת השחלות ע”י בדיקות הדם לקביעת רמות ההורמונים וסריקה על קולית לקביעת מספר וגודל הזקיקים בשחלות, ועובי רירית הרחם. כאשר תוצאות הבדיקות הללו מצביעות על התפתחות הזקיקים (גודל הזקיק המוביל מעל 17-18 מ”מ) ויצירת תנאים טובים לקליטת ההיריון ברחם, ניתן הורמון (hCG) אשר גורם לפקיעת הזקיק וחריגת הביצית כעבור כ-36 שעות.

לפי עבודת הסקירה [ב- Cochrane 15] גירוי שחלתי עם גונדוטרופינים מניב תוצאות עדיפות על פני שימוש בקלומיפן ציטראט. שיעור ההריונות היה עדיף אצל נשים שפיתחו 2 זקיקים מובילים או יותר [10]. כמו כן נשים עם עובי רירית של 10 מ”מ או יותר ביום מתן ה-hCG השיגו משמעותית יותר הריונות [10,16]. לאחר פעולת ההזרעה ניתנת לאישה תמיכה לוטאלית כגיבוי לפעילות גוף הצהוב הנוצר מזקיק לאחר הביוץ [17].

תזמון ביצוע ההזרעה ביחס לגירוי השחלתי המבוקר ומספר ההזרעות

הגיוני להניח כי עדיף שתאי הזרע יגיעו לחצוצרה לפני הביצית, אך המועד האופטימלי לביצוע ההזרעה לאחר מתן hCG או עלית הורמון ה-LH במחזור הטבעי, נתון בוויכוח. על פי  מספר מחקרים ביצוע הזרעה כעבור כ-36 שעות (אין הבדל בין 32-34 או 38-40 שעות, לפי [18]) נחשב לנוהל רפואי תקין, אם כי יש עבודות שהראו תוצאות דומות גם בהזרעה עם מתן ה-[hCG [19 או כעבור 24 שעות [20].

כשהביוץ מעוכב על ידי GnRH agonist זמן האופטימלי להזרעה תוך רחמית יכול להגיע גם ל-42 שעות [21].

פרק הזמן בין הכנת הזרע לביצוע ההזרעה

הדעות בספרות אינן אחידות בנושא זה. לדעת חלק מהחוקרים עדיף שפרק הזמן בין ביצוע הכנת הזרע במעבדה לביצוע ההזרעה יהיה מוגבל [22], כ-40-80 דקות לאחר הכנת הזרע [23] או שאינו מדד בעל חשיבות המשפיע על שיעור ההריונות [10, 24].

מספר ההזרעות הרצוי סביב ביוץ אחד  

קיים דיון בספרות לגבי מספר ההזרעות האופטימלי הדרוש להשגת הריון. עבודות שהשוו את התועלת בביצוע הזרעה אחת לשתי הזרעות,  לפני הביוץ ושנייה אחרי הביוץ. לא מצאו הבדל משמעותי בין שתי השיטות [25-26]. העדר יתרון בביצוע שתי הזרעות נמצא גם במתה-אנליזה שדווחה ע”י [Polyzos  [27.

כמה מחזורי טיפול עם הזרעה תוך רחמית יש טעם לבצע

הספרות מראה כי רוב ההריונות מתקבלים בשלוש עד ארבע מחזורי טיפול בהזרעה. הסיכוי להריונות בהזרעות הבאות הולך ופוחת [28]. החלטה על מספר מחזורי הת”ר נעשית על פי איכות הזרע, גיל האישה והתפקוד השחלתי שלה. לפי [10] שיעור ההריונות יורד משמעותית לאחר 4 נסיונות של הזרעה תוך רחמית.

שיטות הכנת הזרע להזרעה תוך רחמית

השיטות המקובלות להכנת הזרע כוללות שיטת “השחייה-מעלה” (swim-up technique), בו נותנים לתאי הזרע בעלי כושר תנועה לשחות לנוזל התרבית ואת שיטת “מפל ריכוזים” (density gradients) , בו תאי זרע עוברים בעמודה עם חומרים בצפיפות שונה במהלך הסירכוז המאפשר הפרדה של תאי הזרע בעלי יכולת הפריה מיטבי [29].

טיב הזרע

מטרת ההזרעה  התוך רחמית היא להגדיל באופן משמעותי את מספר תאי הזרע אשר יגיעו לאזור ההפריה בחצוצרות. הזרע עובר תהליך ניקוי מנוזל הזרע, ומבודדים ממנו את תאי הזרע בעלי תנועה מיטבית בנפח של כ-0.5 סמ”ק. שטיפת הזרע מוציאה מנוזל הזרעי פרוסטגלנדינים, גורמים זיהומיים, נוגדנים, תאי זרע ללא תנועה, תאי דלקת ותאי זרע לא בשלים, מונעת היווצרות רדיקלים חופשיים ובכך מגבירה את כושר ההפריה של תאי הזרע שנותרו.

קיים דיון בספרות לגבי כושר הניבוי של מדדים שונים בבדיקת הזרע לגבי הסיכוי להשיג הריון  עם הת”ר. המדדים שנבדקו הינם ריכוז תאי הזרע, שיעור התאים עם כושר תנועה ובעלי צורה תקינה [30] ומכפלות נתונים אלה. יש הטוענים כי נתוני הזרע לפני ביצוע ההכנה שלו אינם מדויקים מספיק לקביעת הסיכוי ועדיף להתייחס לנתוני הזרע לאחר הכנתו תוך חישוב סך תאי הזרע בעלי כושר תנועתי[total motile sperm count)   [31).

יש מקרים שבהם איכות הזרע אינה טובה דייה כדי להשיג הפריה טבעית בחצוצרה והטיפול הנדרש הינו הפריה חוץ גופית, בשילוב החדרת תא זרע לתוך הציטופלסמה של הביצית (ICSI) . קיים דיון לגבי מדדי הסף של הזרע הדרושים להשגת הריון בהזרעה תוך רחמית. מקובל להמליץ על הפריה חוץ גופית במקרים בהם לאחר הכנת הזרע יש פחות מ- 5 מיליון תאי זרע בתנועה [30]. בעבודה של [Aydin [32 לא הושגו הריונות בהזרעה תוך רחמית כאשר היו פחות מ- 0.8 מיליון תאי זרע בתנועה.

שיעור הריונות מיטבי מושג כאשר יש מעל 5 מיליון תאי זרע בתנועה בבדיקת הזרע לפני הכנתו [13, 33].

עבודות שונות דווחו ששיעור ההריונות מושפע משמעותית ממספר תאי הזרע בתנועה שמוזרקים לחלל הרחם, לאחר הכנתו [10, 33].

בקרת ספרות עדכנית מאד [34], מדגישה כי העבודות שפורסמו בנושא זה לוקות בחוסר אחידות בשיטת בדיקת הזרע ובמדדים שנבדקו כבעלי כושר ניבוי להצלחה.

גם למבנה של תאי הזרע יש חשיבות רבה בהצלחת ההפריה. ככל שמורפולוגיה של תאי זרע נמוכה יותר, כך סיכוי להריון פוחת [35]. הקושי להתייחס לנתון זה טמון בשיטות השונות הנהוגות לקביעתו ובהעדר אחידות אובייקטיבית בקביעת מדד זה בין מעבדות שונות.

הזרעה תוך רחמית היא המקובלת והנפוצה ביותר היום. קיימות שיטות של הזרעה נוספות כגון הזרעה לתוך צוואר הרחם – (Intracervical insemination ICI), הזרעה לתוך החצוצרה – (Fallopian sperm perfusion FSP), הזרעה לתוך חלל הבטן – (Direct intraperitoneal insemination DIPI) והזרעה תוך זקיקית –(Intrafollicular insemination IFI). אין מספיק עבודות מבוקרות היטב ומבוססות בספרות להעריך את הערך היחסי של שיטות אלה בהשוואה להזרעה תוך רחמית.

סיכום

במהלך הת”ר מחדירים את תאי הזרע האיכותיים ביותר לחלל הרחם של האישה, בריכוז גבוה מאשר בטבע ובמועד המיטבי במטרה להגדיל את הסיכוי למפגש זרע-ביצית והשגת הריון.

למרות שההוראות והיעילות של הת”ר במקרים השונים נתון בוויכוח בספרות העולמית, טיפול זה הינו נפוץ ביותר. קיימות דעות מגוונות לגבי פרטי השיטה לביצועה ויש מקום למחקר שיטתי מבוקר היטב ובמספרים מספיק גדולים לקבלת עוצמה סטטיסטית כדי להגיע להמלצות מבוססות היטב לפי כללי הרפואה מבוססת הוכחה עדכנית.

ביבליוגרפיה

[1] Kim YJ, Park CW, Ku SY, Indications of intrauterine insemination for male and non-male factor infertility. Semin. Reprod. Med. 2014; 32(4):306-312.
[2] Keck C, Gerber-Schäfer C, Wilhelm C, Vogelgesang D, Breckwoldt M, Intrauterine insemination for treatment of male infertility. Int. J. Androl. 1997; 20 Suppl:55-64.
[3] Cantineau AE, Cohlen BJ, Heineman MJ. Intrauterine insemination versus fallopian tube sperm perfusion for non tubal infertility. Cochrane Database Syst Rev 2009, CD001502.

[4] Corsan GH, Kemmann E, The role of superovulation with menotropins in ovulatory infertility: a review. Fertil. Steril. 1991; 55(3):468-477.
[5] Steures P, van der Steeg JW, Hompes PG: Intrauterine insemination with controlled ovarian hyperstimulation versus expectant management for couples with unexplained subfertility and an intermediate prognosis: a randomized clinical trial. Lancet 2006;
[6] Bensdorp A, Cohlen BJ, Heineman MJ, Intra-uterine insemination for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2007.
[7] NICE guidelines, 2013. NICE guidelines. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. Clinical Guidelines, CG156–Issued: February 2013
[8] Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, Sartor BM, Rye PH, Pyrzak R. Effect of diagnosis, age, sperm quality, and number of preovulatory follicles on the outcome of multiple cycles of clomiphene citrate-intrauterine insemination. Fertil Steril 2002; 78:1088–95.

[9] Plosker SM, Jacobson W, Amato P. Predicting and optimizing success in an intra-uterine insemination programme. Hum Reprod 1994; 9:2014–2021.

[10] Dinelli L, Courbiere B, Achard V, Jouve, E, Deveze C Gnisci A, Grillo JM, and Paulmyer-Lacroix O. Prognosis factors of pregnancy after intrauterine insemination with the husband’s sperm: conclusions of an analysis of 2,019 cycles. Fertil. Steril. 2014; 101:994–1000.
[11] Cohlen BJ, Should we continue performing intrauterine inseminations in the year 2004?. Gynecol. Obstet. Invest. 2005; 59: 3-13.

[12] Ferraretti AP, Goossens V, de Mouzon J, Bhattacharya S, Castilla JA, Korsak V, et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2008: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2012; 27:2571–84.
[13] Wainer R, Albert M, Dorion A, Bailly M, Bergere M, Lombroso R, Gombault M, Selva J, Influence of the number of motile spermatozoa inseminated and of their morphology on the success of intrauterine insemination. Hum. Reprod. 2004; 19:2060-2065.
[14] Tomlinson M, Lewis S, Morroll D, Sperm quality and its relationship to natural and assisted conception: British Fertility Society guidelines for practice. Human Fertility. 2013; 16 (3):175-193.
[15] Cantineau AE, Cohlen BJ, Heineman MJ. Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens, gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine insemination (IUI) in women with subfertility. Cochrane Database Syst. Rev. 2007.

[16] Esmailzadeh S, Faramarzi M. Endometrial thickness and pregnancy outcome after intrauterine insemination. Fertil Steril. 2007; 88:432–7.

[17] Seckin B, Turkcapar F, Yildiz Y, Senturk B, Yilmaz N, Gulerman C, Effect of luteal phase support with vaginal progesterone in intrauterine insemination cycles with regard to follicular response: a prospective randomized study. J. Reprod. Med. 2014; 59(5-6):260-266.

[18] Claman, P., Wilkie, V. and Collins D. Timing intrauterine
insemination either 33 or 39 hours after administration of human
chorionic gonadotropin yields the same pregnancy rates as after
superovulation therapy. Fertil Steril 2004; 82:13–16.

[19] Aydin, Y., Hassa, H., Oge, T. and Tokgoz, V.Y. A randomized study of simultaneous hCG administration with intrauterine insemination in stimulated cycles. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013;170: 444–448.
[20] Huang FJ, Chang SY, Lu YJ, Kung FT, Tsai MY, Wu JF. Two different timings of intrauterine insemination for non-male infertility. J. Assist. Reprod. Genet. 2000; 17:213–217.
[21] Weiss A, Beck-Fruchter R, Lavee M, Geslevich Y, Golan J, Ermoshkin A, Shalev E. A randomized trial comparing time intervals from hCG trigger to intrauterine insemination for cycles utilizing GnRH antagonists. Syst. Biol. Reprod. Med. 2014; 18:1-6.
[22] Yavas Y, Selub MR. Intrauterine insemination (IUI) pregnancy outcome is enhanced by shorter intervals from semen collection to sperm wash, from sperm wash to IUI time, and from semen collection to IUI time. Fertil. Steril. 2004; 82:1638–1647.
[23] Fauque P, Lehert P, Lamotte M, Bettahar-Lebugle K, Bailly A, Diligent C, Clédat M, Pierrot P, Guénédal ML, Sagot P, Clinical success of intrauterine insemination cycles is affected by the sperm preparation time. Fertil. Steril. 2014; 101(6):1618-1623.
[24] Shimizu Y, Yorimitsu T, Motoyama H, Ohara M, Kawamura T. Relationship between the time interval from semen collection to sperm wash and IUI outcome. Fertil. Steril. 2009; 92:S145.
[25] Cantineau AE, Heineman MJ, Cohlen BJ, Single versus double intrauterine insemination in stimulated cycles for subfertile couples: a systematic review based on a Cochrane review. Hum. Reprod. 2003; 18:941-946.

[26] Zarek SM, Hill MJ, Richter KS, Wu M, DeCherney AH, Osheroff JE, Levens ED. Single-donor and double-donor sperm intrauterine insemination cycles: does double intrauterine insemination increase clinical pregnancy rates? Fertil. Steril. 2014; 13(pii):S0015
[27] Polyzos NP, Tzioras S, Mauri D, Tatsioni A. Double versus single intrauterine insemination for unexplained infertility: a meta-analysis of randomized trials. Fertil. Steril. 2010; 94:1261–1266.

[28] Tan SL, Royston P, Campbell S, Jacobs HS, Betts J, Mason B, Edwards RG. Cumulative conception and livebirth rates after in-vitro fertilization. Lancet 1992; 339:1390-1394.

[29] Boomsma CM, Heineman MJ, Cohlen BJ, Farquhar C.
Semen preparation techniques for intrauterine insemination.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4.

[30] Badawy A, Elnashar A, Eltotongy M. Effect of sperm morphology and number on success of intrauterine insemination . Fert. Steril., 2009; 91: 777 – 781.

[31] Schulte RT,Keller LM, Hiner MR, Ohl DA, Smith GD. Temporal decrease in sperm motility: which patients should have motility checked at both 1 and 2 hours after collection? J Androl 2008; 29:558-63.

[32] Aydin Y, Hassa H, Oge T, Tokgoz VY. Factors predictive of clinical pregnancy in the first intrauterine insemination cycle of 306 couples with favourable female patient characteristics. Hum. Fertil. (Camb). 2013; 16(4):286-290.

[33] Merviel P, Heraud MH, Grenier N, Lourdel E, Sanguinet P, Copin H. Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination (IUI): an analysis of 1038 cycles and a review of the literature. Fertil Steril. 2010; 93:79–88.

[34] Ombelet W, Dhont N, Thijssen A, Bosmans E, Kruger T. Semen quality and prediction of IUI success in male subfertility: a systematic review. Reprod. Biomed. Online. 2014; 28(3):300-309.
[35] Lee RK, Hou JW, Ho HY, Hwu YM, Lin MH, Tsai YC, Su JT, Sperm morphology analysis using strict criteria as a prognostic factor in intrauterine insemination. Int. J. Androl, 2002; 25:277-280.

מאמרים נוספים של ד"ר אליעזר גירש